艱難的人體試驗(yàn)

在2001年首次開展的人體試驗(yàn)中,，美達(dá)萊引入了惡性黑色素瘤患者,，這是因?yàn)樵谑褂酶蓴_素和白細(xì)胞介素-2等基于人體免疫系統(tǒng)的療法中,，惡性黑色素瘤是廖廖幾種偶爾產(chǎn)生應(yīng)答的腫瘤之一,。在初步研究中,，患者接受了CTLA-4抗體注射,，與之前的小鼠實(shí)驗(yàn)一樣,，患者體內(nèi)的癌細(xì)胞在幾周內(nèi)持續(xù)增長(zhǎng),，之后有少數(shù)腫瘤出現(xiàn)縮減,。2004年,，百時(shí)美施貴與美達(dá)萊建立合作伙伴關(guān)系，共同研發(fā)免疫治療藥物,。而在隨后的試驗(yàn)中,，抗體注射12周后出現(xiàn)了負(fù)面影響——很多腫瘤變得更大，而且在一些患者體內(nèi)還出現(xiàn)了新的病變,。輝瑞制藥也測(cè)試了一種CTLA-4抗體,，得出結(jié)論是該抗體無效。人體試驗(yàn)被迫提前中斷,。

然而在百時(shí)美施貴試驗(yàn)停止的數(shù)月后,，參與試驗(yàn)的一些臨床醫(yī)生(包括紀(jì)念斯隆-凱特琳中心的杰達(dá)·沃爾克霍克和波士頓達(dá)納法伯癌癥研究所的斯蒂芬·霍迪發(fā)現(xiàn),，患者體內(nèi)的腫瘤不是停止增長(zhǎng)，就是出現(xiàn)縮減,。沃爾克霍克和他的同事說服百時(shí)美施貴記錄數(shù)年后的患者總存活率,。(由于判斷化療藥物有效率的已有指標(biāo)是基于用藥的第一個(gè)月，所以百時(shí)美施貴的試驗(yàn)被認(rèn)為是失敗了,。)

“這是一次大膽的嘗試,，”阿利森說，“因?yàn)檫@變成了一項(xiàng)長(zhǎng)期研究,?！?010年6月，研究結(jié)果被呈送給美國(guó)腫瘤臨床學(xué)會(huì)的年度會(huì)議,。盡管試驗(yàn)用藥只讓患者的壽命中位數(shù)延長(zhǎng)了4個(gè)月,，但有近四分之一參與試驗(yàn)的患者多活了兩年時(shí)間，而這些患者之前被認(rèn)為只能活7個(gè)月,?！斑@是一種不同于任何你所知道的藥，”阿利森說,，“你不是在對(duì)付癌細(xì)胞,，而是在治療免疫系統(tǒng)。而且這是在惡性黑色素瘤晚期患者的隨機(jī)試驗(yàn)中,，絕無僅有的首例顯現(xiàn)出生存益處的藥物,。”

阿利森的研究成果讓癌癥專家為之震驚,。2011年12月,，《自然》雜志發(fā)表了一篇評(píng)論文章指出，CTLA-4抗體“為黑色素瘤患者——尤其是對(duì)那些只有極少存活機(jī)會(huì)的晚期患者——帶來了真正的希望,。更廣泛的用途是,，其通常能為癌癥免疫療法提供明晰的臨床確診?！?/p>

“需謹(jǐn)慎使用‘治愈’一詞,，因?yàn)橐恍┗颊叩捏w內(nèi)仍有殘余腫瘤，”阿利森說,，“但這沒有關(guān)系,，因?yàn)樗麄凅w內(nèi)的癌細(xì)胞沒有繼續(xù)增長(zhǎng)。而在其他患者體內(nèi),，腫瘤只是突然出現(xiàn),，然后消失。所以,，這種藥令腫瘤變成了一種慢性病,，而非死亡判決書,。”

黑色素瘤治愈實(shí)例

2003年秋天,，22歲的莎倫·貝爾文在婚禮前一周的體檢中,，查出了黑色素瘤，并已擴(kuò)散至她的腦部,。在紀(jì)念斯隆-凱特琳中心接受了一段時(shí)間的放療后,，醫(yī)生給貝爾文注射了白細(xì)胞介素-2，以激活她體內(nèi)的T細(xì)胞,。但這些治療的結(jié)果并不理想,，此時(shí)，沃爾克霍克向貝爾文推薦了仍處于實(shí)驗(yàn)階段的CTLA-4抗體療法,?！坝捎谶@是實(shí)驗(yàn)療法,，誰也沒有把握,，我不得不告訴我丈夫，如果這個(gè)療法還不起效,，那我真的是時(shí)日無多了,。”貝爾文回憶道,?！拔譅柨嘶艨私o了我一份厚厚的知情同意書，上面列出了該療法所有可能存在的副作用,。我連一頁都沒看,，就在末尾簽字并對(duì)他說：開始吧?！?/p>

在通過靜脈注入CTLA-4抗體后,，貝爾文出現(xiàn)了劇烈反應(yīng)：免疫系統(tǒng)在攻擊她的甲狀腺的同時(shí)，令她渾身顫抖,，不停地出著冷汗,。“我想我快死了,?！彼貞浀馈＝?jīng)過每三周四個(gè)療程的治療后,，貝爾文去做了一次掃描,，結(jié)果讓她和醫(yī)生都異常鼓舞：大部分腫瘤都明顯縮減。

“自從那次后,，我每次去做掃描,，結(jié)果都顯示腫瘤在縮小,。”貝爾文說,。8年后的今天,，她一直沒有出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的跡象。

雖然貝爾文的病例非比尋常,，但其反駁了流行的概念——激發(fā)免疫系統(tǒng)是治療癌癥,，并免遭放化療副作用之苦的“天然”途徑。事實(shí)上,，當(dāng)T細(xì)胞被激發(fā)至能殺滅癌細(xì)胞的水平時(shí),，它們同時(shí)也會(huì)對(duì)人體正常組織帶來附加傷害?！斑@是一把雙刃劍,，要想激發(fā)免疫系統(tǒng)有效的對(duì)抗癌細(xì)胞，就得付出一定的代價(jià),?！庇捎谪悹栁牡募谞钕僭谥委熯^程中被破壞，目前她需要注射替代激素,。

美國(guó)國(guó)家腫瘤研究所外科手術(shù)主任史蒂文·羅森伯格曾在白細(xì)胞介素-2的研發(fā)中擔(dān)當(dāng)了重要角色,，他也推動(dòng)了CTLA-4抗體的一些早期研究。羅森伯格指出,，在(使用CTLA-4抗體)治療過程中,，患者的腸道通常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重炎癥?！叭绻谎杆賹?duì)這些患者使用皮質(zhì)醇,，他們將會(huì)死亡?！?/p>

“腫瘤學(xué)領(lǐng)域的大門幾乎對(duì)所有人敞開,。”羅森伯格告訴我,。他很高興看到貝爾文這樣的患者能夠痊愈,，但他對(duì)類似療法的長(zhǎng)期效果持謹(jǐn)慎態(tài)度?！半m然患者隨訪的時(shí)間不長(zhǎng),，但我相信CTLA-4抗體將治愈一些黑色素瘤患者。不過除非所有可檢測(cè)到的癌細(xì)胞都消失了,，否則腫瘤最終仍會(huì)長(zhǎng)回來,。”他說。

免疫療法的進(jìn)化

羅森伯格在免疫療法的另一項(xiàng)技術(shù)——“繼承性細(xì)胞轉(zhuǎn)化”的研究上走在了前列,。該技術(shù)的原理是：從患者腫瘤細(xì)胞中取出T細(xì)胞,，然后給予類似白細(xì)胞介素-2這樣的免疫刺激，激發(fā)其自我繁殖,，再將這些T細(xì)胞回注患者體內(nèi),。在國(guó)家腫瘤研究所使用繼承性細(xì)胞轉(zhuǎn)化療法治療黑色素瘤的最近3次試驗(yàn)中，25名患者中有9人完全康復(fù),，且康復(fù)時(shí)間超過5年,。在整個(gè)試驗(yàn)中，有5名較早接受CTLA-4抗體治療失敗的患者正處于康復(fù)階段,。

羅森伯格認(rèn)為,，黑色素瘤與免疫系統(tǒng)有著獨(dú)特的聯(lián)系：黑色素瘤細(xì)胞發(fā)生的突變?cè)蕉啵琓細(xì)胞越容易將其識(shí)別為外來入侵者,。這種特性更有利于免疫療法的發(fā)展,。“但這種能夠自我增強(qiáng)的免疫應(yīng)答并沒有出現(xiàn)在其他類型的癌癥中,?！彼f?！懊磕暧?0萬美國(guó)人死于癌癥,，我們需要能治療常見癌癥的療法,?！?/p>

“目前，我們?cè)诶^承性細(xì)胞轉(zhuǎn)化上已取得了顯著進(jìn)步,?！绷_森伯格說，“但還沒到大范圍推廣的地步,?！痹摨煼ㄖ荒転槊總€(gè)病人單獨(dú)設(shè)計(jì)治療方案，這使其價(jià)格非常昂貴,，對(duì)制藥公司來說價(jià)值也不大,。由于羅森伯格的研究仍處于實(shí)驗(yàn)階段，其研究工作得到了數(shù)家基金的聯(lián)合資金支持,。當(dāng)然,，這些療法的定價(jià)最終會(huì)依照其能彌補(bǔ)傳統(tǒng)療法多少損失而定。對(duì)于目前很多無法痊愈的癌癥患者來說,，雖然新療法會(huì)花上數(shù)十萬美元,，但可能仍比他們花在化療、住院和臨終護(hù)理上的錢要少,。

但杰達(dá)·沃爾克霍克主張,，常見腫瘤可能無需采用繼承性細(xì)胞療法治療,。他提到了免疫療法中的三個(gè)“E”：根除 (elimination)、平衡(equilibrium)和逃脫(escape),。所有療法的目標(biāo)都應(yīng)是徹底根除癌細(xì)胞,，“但我們需要考慮免疫系統(tǒng)的平衡，在這種平衡狀態(tài)中,，雖然仍存在癌細(xì)胞,，但它們并不生長(zhǎng)或擴(kuò)散?！蔽譅柨嘶艨苏f,。在經(jīng)歷了幾十年臨床上的挫折和失敗后，大部分科學(xué)家都不敢妄斷免疫療法將能夠完全治愈多數(shù)癌癥患者,。腫瘤細(xì)胞已通過自身變異逃脫了放療,、化療和標(biāo)靶藥劑的攻擊，免疫療法可能也不能免俗,。

雖然CTLA-4仍是大部分研究的焦點(diǎn),，但科學(xué)家目前已識(shí)別出至少5種其他類型的T細(xì)胞抑制物。初始研究表明,，對(duì)這些抑制物的定向療法能殺滅一些最致命的腫瘤細(xì)胞——包括肺癌和腸癌,。耶魯大學(xué)的腫瘤學(xué)家馬里奧·斯諾爾領(lǐng)導(dǎo)開展了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，使用抗體定向作用于其中一種抑制物——PD-1蛋白質(zhì),?！拔蚁嘈盼磥砦覀兡軌?yàn)榛颊邌为?dú)定制免疫治療方案?！彼怪Z爾說,。醫(yī)生將檢查患者體內(nèi)腫瘤的特性，然后施以合適的抗體,。

2011年3月25日,，由CTLA-4抗體制成的藥品Yervoy經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于治療黑色素瘤,。這是免疫療法的一次勝利,，也是邁向治愈癌癥的一大步。而對(duì)免疫療法的研究也揭示了我們?cè)诶斫獍┘?xì)胞變異上能走多遠(yuǎn),，這種變異使得癌癥成為最復(fù)雜多變的疾病,。“癌癥治療的未來將取決于細(xì)致的抗體組合,、不同的抗體選擇,，可能還有標(biāo)靶療法。”沃爾克霍克告訴我,，“但是,，沒有哪一種藥能夠包治百癌?！?沈逸塵譯)